유익한 N을 갖는 재조합 인간 IgG1 Fc의 생산

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 589(2023) 이 기사 인용

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IVIG(정맥 면역글로불린)는 자가면역 질환 치료에 사용되는 혈장 유래 다클론 IgG입니다. 연구에 따르면 Fc의 α-2,6 시알릴화가 항염증 활성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, Fc의 어푸코실화는 이 수용체에 대한 1가 친화성을 증가시킴으로써 FcγRIIIA를 효율적으로 차단하며, 이는 난치성 면역 혈소판 감소증(ITP)의 치료에 유익할 수 있습니다. 여기에서 우리는 간에서 인간 IgG1 Fc를 합성하고 α-2,6 시알릴화 및 저푸코실화 인간 IgG1 Fc(rhIgG1 Fc)를 혈청과 난황으로 분비하는 게놈 편집 닭을 생성했습니다. 또한 rhIgG1 Fc는 상업용 IVIG보다 FcγRIIIA에 대한 친화력이 더 높습니다. 따라서 rhIgG1 Fc는 면역 복합체 매개 FcγRIIIA 가교 및 후속 ADCC 반응을 효율적으로 억제합니다. 또한, rhIgG1 Fc는 수동 ITP 모델에서 항염증 활성을 발휘하여 닭 간 유래 rhIgG1 Fc가 IVIG의 효능을 성공적으로 재현했음을 입증합니다. 이러한 결과는 게놈 편집 닭이 항염증 활성에 유익한 N-글리코실화 패턴을 갖는 rhIgG1 Fc의 생산 플랫폼으로 사용될 수 있음을 보여줍니다.

자가면역질환(AD)은 자가 항원에 대한 비정상적인 면역 반응으로 인해 발생합니다1. 일반적으로 자가항원을 인식하는 자가항체는 대식세포, 호중구, 자연살해세포 등의 효과세포를 활성화시켜 염증반응을 유발하여 조직이나 세포를 파괴시킨다2. 따라서 AD를 치료하기 위해서는 효과세포의 활성화를 억제하고 염증 반응을 약화시키는 것이 중요합니다. 항염증제 IVIG(정맥내 면역글로불린)는 염증성 AD 치료에 널리 사용됩니다3. IVIG를 고용량(즉, 1~2g/kg)으로 주입하면 면역성 혈소판 감소증(ITP) 환자의 염증을 완화하고 혈소판 수를 회복할 수 있습니다4. IVIG는 수많은 AD에 대해 항염증 활성을 나타내기 때문에 전 세계적으로 수요가 지속적으로 증가하고 있습니다5. 그러나 IVIG는 기증된 인간 혈장으로 제조되기 때문에 공급 부족과 높은 비용이 주요 제한 사항입니다6. 따라서 혈장 유래 IVIG의 항염증 활성을 요약하는 IVIG 대체 물질의 생산 및 공급을 위한 효율적인 시스템을 개발하는 것이 바람직합니다.

IVIG는 다양한 메커니즘을 통해 작용하지만 Fc 단편은 항염증 활성에 중요합니다7,8,9. α-2,6 시알화된 Fc는 IL-33, IL-4와 같은 TH2 사이토카인의 분비를 촉진하여 이펙터 대식세포에서 FcγRIIB의 발현을 촉진시키는 것으로 알려져 있으며, α-2,6 시알화된 Fc의 비율이 풍부할수록 항-작용을 증가시키는 것으로 알려져 있다. IVIG의 염증 활성은 유의미하게 10,11,12,13,14,15. 따라서 고도로 α-2,6 시알릴화된 Fc는 향상된 항염증 활성을 나타내는 잠재적인 IVIG 대안입니다.

IVIG의 활성을 뒷받침하는 또 다른 주요 메커니즘은 Fcγ 수용체(FcγR)7,16 활성화를 경쟁적으로 차단하는 것입니다. IVIG를 고용량으로 투여하면 활성화된 FcγR을 차지하고 면역 복합체가 이러한 수용체에 결합하고 교차결합하는 것을 방지합니다17,18. 특히, IVIG의 항염증 활성은 FcγRIIIA에 의존적이며, 이는 FcγRIIIA를 차단하는 것이 IVIG 활성의 잠재적 메커니즘임을 시사합니다19,20,21. 이러한 개념은 단클론 항체에 의한 FcγRIIIA의 차단이 IVIG 활성을 재현하고 난치성 ITP 환자의 염증 반응을 효율적으로 개선하지만 FcγRIIIA 가교가 부작용을 초래한다는 연구 결과에 의해 뒷받침됩니다. 코어 푸코실화(어푸코실화)가 없으면 FcγRIIIA23에 대한 IgG의 1가 친화력이 크게 증가하기 때문에 어푸코실화된 Fc가 FcγRIIIA를 효율적으로 점유하고 항염증 활성 유도 및 난치성 ITP 치료에 유익할 것이라고 가정할 수 있습니다. 최근 NK 세포의 FcγRIIIA가 어푸코실화된 IgG24에 의해 풍부하게 점유되어 있음이 입증되었습니다. 더욱이, 어푸코실화된 항원-특이성 항체는 FcγRIIIA를 효율적으로 차단하고 항원-특이성 항체의 Fc 이펙터 기능을 억제함으로써 항염증성을 나타낼 수 있음이 밝혀졌습니다25.