막 결합에 필요한 C형 간염 바이러스 E2 영역

Nature Communications 14권, 기사 번호: 433(2023) 이 기사 인용

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C형 간염 바이러스(HCV)는 하이브리드 진입 메커니즘을 사용합니다. 현재의 구조 데이터는 낮은 pH와 CD81(Cluster of Differentiation 81)에 노출되면 외피 당단백질 E2의 아미노 말단이 정렬되고 2개의 불변 방향족 잔기가 있는 내부 루프를 호스트 막으로 방출한다는 것을 시사합니다. 여기에서는 구부러진 형태의 막 결합 루프와 격리된 방향족 측쇄가 있는 아미노 말단 잘린 E2의 구조를 제시합니다. 동일한 Fab를 사용하여 이전에 보고된 세 가지 E2 구조와의 비교는 이 내부 루프가 유연하고 국소적 상황이 소수성 잔기의 노출에 영향을 미친다는 것을 나타냅니다. 생화학적 분석 결과에 따르면 아미노 말단이 잘린 E2에는 E2 엑토도메인의 기본 막 결합 능력이 부족합니다. 따라서 아미노 말단 영역은 CD81과 막 상호 작용 모두에 중요한 결정 요소입니다. 이러한 결과는 HCV 진입 메커니즘에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다.

Hepatitis C virus (HCV) is a leading cause of chronic hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma with significant morbidity and mortality rates in humans1. The World Health Organization estimates that there are 1.5 million new HCV infections each year and 58 million people worldwide are chronically infected (2021)." href="/articles/s41467-023-36183-y#ref-CR2" id="ref-link-section-d85794354e485">2. In the United States, annual acute HCV infections increased by 387% from 2010 to 2019 in association with rising addiction to intravenously administered opioids (2019)." href="/articles/s41467-023-36183-y#ref-CR3" id="ref-link-section-d85794354e489"> 3. 최근 승인된 직접 작용 항바이러스제는 모든 HCV4 유전자형에 대해 매우 효과적이지만, 일단 치료되면 재감염될 수 있습니다. 중독 및 정맥 약물 사용과 관련하여 HCV 감염으로부터 지속적인 보호는 충족되지 않은 의학적 요구입니다.

분화 클러스터 81(CD81)5, 스캐빈저 수용체 클래스 B 유형 I(SR-BI)6, claudin-1(CLDN)7 및 occludin(OCLN)8은 HCV 진입에 필요한 세포 인자입니다. CD81에 결합하는 HCV를 차단하는 것은 항체 매개 중화의 주요 수단입니다9. CD81은 다양한 세포주에서 편재적으로 발현되며, 이는 간세포 특이적 수용체 결합에 이차적인 역할을 암시합니다. CD81은 4개의 막관통 나선과 2개의 세포외 루프(소형 및 대형 세포외 루프(각각 SEL 및 LEL)로 표시)가 있는 통합 막 단백질입니다. 낮은 pH 처리는 HCV12를 비활성화하지 않습니다. CD81-LEL과 낮은 pH를 모두 배양하면 HCV의 구조적 변화가 발생하여 바이러스가 허용 세포에 들어가는 능력이 비가역적으로 감소합니다13. 낮은 pH 완충액 또는 CD81-LEL을 사용한 전처리는 HCV 감염성을 증가시키며, 이는 이러한 각 조건이 필요한 프라이밍 단계를 나타냄을 나타냅니다.

HCV 외피 당단백질 1과 2(E1과 E2)는 수용체 결합과 진입을 중재하는 반면, E2는 CD81과 SR-BI5,6과 특이적으로 상호작용합니다. E2는 아미노(N) 말단, 가용성 당단백질 및 카르복시(C) 말단, 막횡단 나선(TM)을 갖는 유형 I 막 단백질입니다(그림 1a). 번호 매기기는 여기에서 연구된 J6 서열(유전자형 2a)을 기반으로 하며 유전자형에 따라 약간씩 다릅니다. 중앙 E2core는 초가변 영역 1(HVR1), 항원 부위(AS) 412, 전면층, N 말단의 HVR2 및 줄기 영역이 측면에 있는 이황화물 안정화 면역글로불린 샌드위치를 ​​포함하는 구형의 접힌 도메인입니다. C 말단 14 (그림 1a). E2core(잔기 460-646)의 전체 구조에는 중앙 면역글로빈 β-샌드위치 내부 시트(잔기 485-519)와 CD81 결합 루프(잔기 520-539) 및 짧은 β-샌드위치 시트(잔기 540)가 포함됩니다. –570). E2core는 엑토도메인의 전체 E2 아키텍처를 유지하지만 CD8115에 결합할 수 없습니다.