자가면역 및 알레르기 질환에 대한 유망한 신약 표적

Wellcome Sanger Institute와 공동으로 Babraham Institute의 연구자들이 주도한 연구에서는 게놈의 비단백질 코딩 '암흑 물질' 영역의 변이가 어떻게 환자가 염증성 장 질환과 같은 복잡한 자가면역 및 알레르기 질환에 취약하게 만들 수 있는지 밝혀냈습니다. 쥐와 인간 세포를 대상으로 한 연구에서는 면역 반응을 억제하는 데 도움이 되는 핵심 유전자 스위치가 밝혀졌습니다.주요 과학저널 네이처(Nature) 5월 13일자 게재, 영국 및 전 세계 연구 기관과의 협력을 통한 연구는 염증성 질환 치료를 위한 새로운 잠재적 치료 목표를 식별합니다.

지난 20년 동안 크론병, 궤양성 대장염, 제1형 당뇨병 및 천식과 같은 복합 자가면역 및 알레르기 질환에 대한 감수성의 유전적 기반은 염색체 11의 특정 영역으로 좁혀졌습니다. 질병이 있거나 없는 개인의 게놈 사이의 게놈 전체 '차이점' 비교를 통해 DNA 코드의 변이 영역을 강조하는 규모의 게놈 연관 연구(GWAS). 이를 통해 잠재적인 유전적 원인을 식별하고 가능한 약물 표적을 밝힐 수 있습니다.

그러나 복잡한 면역 및 알레르기 질환에 대한 민감성을 담당하는 대부분의 유전적 변이는 게놈의 '암흑 물질'인 단백질을 암호화하지 않는 게놈 영역 내에 집중되어 있습니다. 이는 추가 조사와 치료법 개발을 위한 명확한 유전자 표적이 항상 존재하는 것은 아니라는 것을 의미합니다.

시퀀싱 기반 접근법의 최근 발전에 따르면 이러한 질병 관련 유전적 변화는 인핸서(Enhancer)라고 불리는 DNA 영역 내에 집중되어 있으며, 인핸서(Enhancer)는 유전자 발현을 정밀하게 조절하는 스위치 역할을 합니다. 추가적인 기술 개발을 통해 과학자들은 게놈의 서로 다른 원격 부분 간의 물리적 상호 작용을 3D로 매핑할 수 있게 되었고, 이를 통해 비암호화 영역의 인핸서를 목표 유전자와 연결할 수 있게 되었습니다.

염증성 질환에 대한 통찰력을 얻기 위해 대규모 연구진은 이러한 방법을 사용하여 유전적 변이가 면역 질환 위험 증가와 관련된 게놈의 수수께끼의 비단백질 코딩 영역을 연구했습니다. 그들은 면역 체계의 '평화 유지군'과 면역 반응 중재자인 조절 T 세포(Treg)가 면역 반응의 균형을 맞추는 데 필요한 강화 요소를 확인했습니다.

수석 연구원이자 Babraham Institute 그룹 리더인 Rahul Roychoudhuri 박사는 “면역 체계에는 무해한 자체 및 외부 물질에 대한 반응을 방지하는 방법이 필요하며 Treg 세포는 이에 중요한 역할을 합니다.”라고 말했습니다. "Treg는 또한 면역 체계의 균형을 유지하는 데 중요하므로 감염 중에 면역 반응을 점검할 수 있습니다. Treg는 완전한 면역 체계를 구성하는 세포 중 극히 일부일 뿐이지만 필수적입니다. Treg가 없으면 우리는 과도한 염증으로 사망합니다. 이러한 중요한 역할에도 불구하고, 특정 개인이 염증성 질환에 걸리기 쉽게 만드는 유전적 변이를 Treg 기능의 변화와 명확하게 연관시키는 증거는 거의 없습니다. 현장에서 이 중요한 문제를 해결할 수 있는 기회입니다."

진화는 연구자들에게 도움의 손길을 주었습니다. 연구자들은 공유 신테니(shared synteny)라는 접근 방식을 활용했는데, 이는 종 간에 유전자뿐만 아니라 게놈의 전체 부분이 보존되는 방식입니다. 책장에 배열된 순서를 포함하여 이웃집에 복제된 도서 컬렉션의 일부를 찾는 것과 유사합니다.

그들은 이 게놈 유사성을 사용하여 인간 게놈의 인핸서에 대해 알려진 것을 번역하고 쥐에서 해당 영역을 찾았습니다. 그런 다음 그들은 마우스 모델을 사용하여 강화제 제거의 생물학적 효과를 조사했습니다.

연구진은 인핸서 요소가 Treg 세포에서 GARP(당단백질 A 반복 우세)라는 단백질을 암호화하는 유전자의 발현을 제어한다는 사실을 발견했습니다. 그들은 이 인핸서 요소를 삭제하면 Treg 세포에서 GARP 단백질이 손실되고 결장 내막의 염증 유발에 대한 통제되지 않은 반응이 발생한다는 것을 보여주었습니다. 이는 이 면역체계 조절에서 GARP 단백질의 역할과 함께 Treg 매개 대장염 억제에 인핸서가 필요하다는 것을 입증했습니다.